ESCLEROSIS MÚLTIPLE

 

ESCLEROSIS MULTIPLE (ENFERMEDAD DE LAS MIL CARAS)

• Es la enfermedad desmielinizante más prevalente, afecta 2.5 millones de personas en todo el mundo.
• Es la enfermedad neurológica más frecuente en adultos jóvenes, después de la epilepsia, y en los países desarrollados es la segunda causa de discapacidad en adultos jóvenes, después del trauma.
• Las diferencias raciales: los blancos son una población de alto riesgo, mientras que negros y asiáticos tienen bajo riesgo.
• Se habla de factores genéticos (se encontró una relación con ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad) y ambientales. Otros factores como: infección (virus de Epstein-Barr (EBV), el virus de la varicela zoster), o aquellos que han padecido una mononucleosis infecciosa, consumo de Tabaco y niveles bajos de vitamina D
• Es mas frecuente en las mujeres, por cada 1 hombre afectado hay 3,2 mujeres con EM
• Hay una mayor incidencia de padecer EM en los familiares hasta tercer grado, las mujeres tienen mayor riesgo de transmitir o heredar la enfermedad
• Un gemelo univitelino de un paciente con EM tiene una probabilidad del 30% de presentar la enfermedad.
• La edad promedio de diagnóstico 30 años
• El 15% se presenta como Primaria progresiva y el 85% como Remitente-recurrente
• Las formas remitentes-recurrentes (RR) suelen tener una edad de inicio entre 25-29 años
• Las formas primariamente progresivas tienen una edad de inicio a los 35-39 años.
• La forma secundariamente progresivas entre los 40-44 años.
• La enfermedad no modifica de forma significativa la expectativa de vida para uno y otro sexo (una reducción media vida de 5 años)

SINTOMAS DE DURACION CORTA PERO REPETITIVOS

ESCLEROSIS MULTIPLE:

- ENFERMEDAD CRONICA – AUTOINMUNE DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

- DEGENERATIVA

- PRINCIPAL CAUSA DE DISCAPACIDAD EN PACIENTE JOVEN

PREDOMINA EN MUJERES 3:1,

-       TIENE ASOCIACION GENETICA HERENCIA LIGADA A X

-       TIENE COMPONENTE DEMIELINIZANTE Y AXONAL

-       MAS AFECTACXION NORDICA

-       PREDOMINIO EN RAZA BLANCA Y CAUCASICA Y EXPOSICION A UV Y MENOR VITAMINA D

-       NO TIENE PRUEBA DIAGNOSTICA PARA DETECTAR EXACTAMENTE

DEFINICION

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria del Sistema Nervioso Central (SNC) de probable origen autoinmune de la que, por ahora, se desconoce la causa. Suele cursar con recidivas (brotes) y remisiones sucesivas, que llevan eventualmente a la incapacidad crónica de los pacientes. 

Se denomina “esclerosis” porque la mielina de la sustancia blanca queda sustituida por placas de tejido endurecido, y “múltiple” porque, además de formar múltiples lesiones en el SNC, también ocurren múltiples episodios de disfunción neurológica a lo largo del tiempo.

Patogénesis

Variabilidad patológica y clínica debida a los diferentes mecanismos de destrucción tisular: la inflamación, desmielinización y degeneración axonal; que origina bloqueos temporales  o lentificación de la conducción. Las células que se destruyen en este proceso son las células de la glía, los oligodendrocitos, que sintetizan las vainas de mielina en el SNC.

 

EM es una patología crínica, inmuno- mediada , inflamatoria y desmielinizante del SNC , que causa discapacidad permanente caracterizada por la pérdida  de la función motora y sensitiva.

• The myelin sheath is an electrically insulating layer of lipids and proteins, that allows CNS nerves to increase conduction velocity1
• CNS, central nervous system; MS, multiple sclerosis
• 1. Bruck W. J Neurol 2005;252:v3–v9.

·         En cada nueva lesión de la EM se produce un daño axonal y su pérdida acumulativa parece ser la principal causa de incapacidad neurológica progresiva e irreversible en la EM.

·         Las lesiones en la EM suelen situarse en la sustancia blanca del SNC debido a que es allí donde se localizan los axones mielinizados, mientras que en la sustancia gris es donde se sitúan los cuerpos neuronales y las dendritas.

·         La EM no afecta al sistema nervioso periférico (SNP) porque en el SNP la mielina es sintetizada por las células de Schwann y no por los oligodendrocitos (células no son atacadas por los linfocitos en la EM).

CNS, central nervous system; MS, multiple sclerosis

Figure adapted from Kawachi I, Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017;88:137–45; Bar-Or A. Semin Neurol 2008;28:29–45

 

FISIOPATOLOGIA

• La inflamación iniciada periféricamente domina en la EM temprana , lo que lleva a lesiones anormales y ataques (recaídas)
• Las etapas posteriores se caracterizan por respuestas inflamatorias compartimentadas en el SNC, pérdida de volumen cerebral y neurodegeneración
• La compleja fisiopatología de la EM finalmente conduce a la acumulación de discapacidad clínica

 

SINTOMAS

Los siguientes síntomas pueden estar relacionados

Neuritis óptica:  dolor o molestia ocular unilateral de carácter agudo, seguido de una pérdida de visión, 20% de los pacientes la enfermedad debuta con esta manifestación. El 90% de los pacientes afectados recobran la visión normal en un periodo de 2 a 6 meses. Síntomas sensoriales: entumecimiento, hormigueo, pinchazos, opresión, sensación de frío o hinchazón de las extremidades o el tronco, picazón intensa en los dermatomas cervicales y unilaterales. Vértigo: en el 30 a 50%, asociado a hiper o hipoacusia, parálisis facial, y diplopía. Nistagmo: el 2 al 4%, es típico que se desarrolle más tarde y que persista indefinidamente, resolviéndose en sólo 5 por ciento. Síntomas motores: Espasticidad, por lo general más marcada en las piernas que en los brazos y unilaterales. Coordinación: desequilibrio de la marcha, dificultad en la coordinación de los brazos y trastornos del habla, dismetría (falta en la medida o límite del movimiento voluntario), hipotonía en las extremidades superiores. Temblor en las extremidades y en la cabeza.  Dolor: en el 43% neuralgia del trigémino, dolor de espalda, dolor visceral. Fatiga: que no se relaciona con la cantidad de actividad realizada, agotamiento al despertar, aunque hayan dormido bien.

Depresión: en el 60% no se sabe si es una asociación de comorbilidad con el trastorno bipolar o un efecto del deterioro de la materia blanca subcortical o frontal. También pueden manifestar un estado disfórico con oscilaciones de la depresión a la euforia. Esta última se asocia con un deterioro mental moderado o grave. 

Epilepsia: en el 2 a 3%, convulsiones por lo general son benignas y transitorias y responden bien a antiepilépticos o no requieren tratamiento, aunque el 11% pueden desarrollar convulsiones intratables.

Disfunción vesical, intestinal y sexual: incontinencia urinaria, infecciones del tracto urinario, estreñimiento, el 50% se vuelven inactivos sexualmente, y el 20% disminuye la actividad sexual.

DIAGNOSTICO

Es fundamentalmente clínico, no existe ninguna exploración complementaria cuyo resultado sea patognomónico.

La historia clínica minuciosa y el examen neurológico son la base para el diagnóstico preciso

Se basa en la confirmación de la diseminación de las lesiones en el tiempo y en el espacio y en la exclusión de otras posibles etiologías.

Demostrar los hallazgos característicos:

Líquido cefalorraquídeo: identificar inmunoglobulinas con perfil oligoclonal

Imagen por resonancia magnética (RM): identificación de las lesiones en sustancia blanca, que se diseminan en el tiempo y en el espacio. La RM es la exploración complementaria más útil en la actualidad para el diagnóstico temprano de la EM, aunque sus resultados no son patognomónicos.

Criterios de Mcdonald 2010

Se integran los hallazgos clínicos, con los de la RM y otras exploraciones complementarias (potenciales evocados visuales [PEV] y LCR), permitiendo establecer la diseminación espacial y temporal.

Veamos el detalle en las siguientes tablas:

RESONANCIA MAGNETICA

Utiliza gadolinio como contraste, metal con propiedades paramagnéticas que altera el magnetismo de los protones del agua e incrementa la intensidad de las lesiones desmielinizantes activas.

La RM tiene una sensibilidad cercana al 100% para detectar lesiones desmielinizantes características de la EM y  a la vez que permite descartar otros procesos inflamatorios, vasculares o tumorales.

TIPOS DE LESIONES

Se distinguen tres tipos de lesiones  desmielinizantes:

• Lesión aguda y lesión activa: hiperintensa en T2 y captante de contraste en T1. En T1 sin contraste puede visualizarse como lesión hipointensa. La duración de la captación suele ser de 2-4 semanas, aunque puede prolongarse durante meses.
• Lesión crónica: hiperintensa en T2 e hipointensa en T1. No captan contraste. Se conocen como “agujeros negros” e implican la pérdida de axones, oligodendrocitos y gliosis reactiva.
• Lesión remielinizada: hiperintensa en T2 e isointensa en T1. No captan contraste. En estas lesiones no ha habido pérdida de axones.

ESTUDIO DE LCR

Permite asegurar que los síntomas de los pacientes con EM o las lesiones encontradas en la RM son de naturaleza inflamatoria.

Determinación citobioquímica del LCR: el recuento celular debe ser normal o sólo discretamente elevado (<50 células), de predominio linfocitario y el cociente de albúmina (albúmina LCR/albúmina suero) no suele alterarse.

La prueba más característica del LCR  para el diagnóstico de la EM es la síntesis intratecal de IgG.

-Determinación cuantitativa de síntesis intratecal de IgG: se calcula mediante el índice de IgG: IgG LCR/IgG en suero, cuyo valor normal es <0,77. Valores superiores sugieren EM. 

 -Determinación cualitativa se realiza mediante las bandas oligoclonales obtenidas por técnicas de isoelectroenfoque e inmunodetección con anticuerpos anti-IgG. Estas bandas, presentes en LCR y no en el suero son muy sensibles y específicas para el diagnóstico de EM.

Se habla de LCR positivo cuando existe un índice elevado de IgG o bien bandas oligoclonales de IgG en el LCR.

POTENCIALES EVOCADOS

Evalúan la conducción de las vías nerviosas en el SNC, mediante la aplicación de un estímulo y el registro de la respuesta.

La desmielinización de dichas vías, que se manifiesta por una disminución de la velocidad de conducción, aumento de la latencia, con la morfología de la onda conservada.

Son de utilidad los PE visuales, que ponen de manifiesto  la desmielinización en el nervio óptico; le siguen los potenciales evocados somatosensitivos (PESS) para demostrar lesión en la médula.

MEDIDAS DE PROGRESION DE LA ENFERMEDAD

Los 3 principales parámetros que se miden para determinar la progresión de la discapacidad son:

Los brotes, ataques o recaídas:

Es la aparición brusca de nuevos síntomas o un empeoramiento de síntomas ya conocidos; o un cambio repentino en la evolución de la enfermedad. Típicamente se denomina brote o recaída a un episodio sintomático de más de 24 horas de duración.

Deterioro significativo de síntomas preexistentes que habían estado estabilizados o ausentes durante al menos 30 días.

Escala Ampliada del Estado de Discapacidad – EDSS,

Evalúa el deterioro y la discapacidad, cuanto mayor sea, mayor es el grado de discapacidad.

Mide la afectación de 8 sistemas funcionales:

• Piramidal, 2. De tronco cerebral, 3.Cerebelosa, 4. Mental, 5. Sensitiva, 6. Visual, 7. Intestinal y 8. Visceral

Limitaciones: no evalúa la fatiga ni las alteraciones cognitivas ni las alteraciones en los miembros superiores

Resonancia magnética

Se utiliza en el diagnóstico de la EM y además para evaluar el pronóstico de la enfermedad.

Valor pronóstico en los síndromes clínicos aislados: Los hallazgos de RM que predicen el desarrollo de una EM son el número y la extensión de las lesiones T2, la presencia de lesiones infratentoriales y la presencia de lesiones captantes al inicio.

Valor pronóstico de la discapacidad: los hallazgos de la RM inicial tienen valor pronóstico sobre el grado de discapacidad a largo plazo. La discapacidad a los 5 años se correlaciona con el número de lesiones T2 totales y el número de nuevas lesiones T2 en el primer año. La presencia de 2 o más lesiones infratentoriales  se relacionan con una discapacidad mayor.

Valor pronóstico en la monitorización de la enfermedad y de la respuesta al tratamiento: determinación de nuevas lesiones.

CLASIFICACION Y TIPOS

TRATAMIENTO

EL manejo establecido en la red primaria, es que de acuerdo con la sintomatología que presente el pacientes es importante sospechar la enfermedad, comentar el paciente con el medico familiar del centro médico primario y remitir el paciente a la subespecialidad médica de neurología.

De manera general los principales objetivos del tratamiento son la prevención de los brotes, de la discapacidad y la mejora de la calidad de vida.

El tratamiento se divide generalmente en tres categorías principales:

1) Tratamiento de los ataques agudos o recaídas

2) Terapia modificadora de la enfermedad para reducir la actividad biológica de la EM

3) Medidas sintomáticas

Tratamiento del brote agudo:

Se realiza mayoritariamente con glucocorticoides, tiene efecto antiinflamatorio e inmunomodulador, reduce la duración e intensidad del brote y acelera la recuperación de la disfunción neurológica, su efecto clínico es rápido al inicio de la enfermedad.

TRATAMIENTO MODIFICADOR DE ENFERMEDAD

Modulan o regulan la respuesta inflamatoria y autorreactiva inmune de la EM.

INMUNOMODULADORES

1. Interferón beta:

Disminuye la expansión de las células T autorreactivas y reduce la migración de los linfocitos T de la periferia al SNC

EMRR con 2 o más recaídas en los 2 últimos años

EMSP que presenta enfermedad activa, demostrada por la aparición de recaídas

Como efecto secundario produce un cuadro pseudogripal, psicológicas, elevación de transaminasas, DHL, F  alcalina, bilirrubinas, hematológicas, función tiroidea.

3. Acetato de glatirámero: Bloquea la presentación de los antígenos anti-mielina a los linfocitos T

Está indicado en el SCA considerado como riesgo alto de desarrollar EM

EMRR con 2 o más brotes en los últimos 2 años

Efecto secundario: reacciones en el lugar de inyección

INMUNOSUPRESORES

Azatioprina

Actúa a través de la liberación de los metabolitos activos 6-mercaptopurina

En EMRR

Se ha relacionado con el riesgo de cáncer, cuando la duración del tratamiento es por encima de 10 años.

Mitoxantrona

Interacciona con los linfocitos T, B, y macrófagos

Está indicada en la EMRR y EMSP en pacientes con ataques intermitentes

Efectos secundarios: cardiotoxicidad, por ello se administra a pacientes con FE >50%

Riesgo de desarrollo de leucemia aguda.

Natalizumab

Limita la migración de linfocitos y monocitos en sangre periférica hacia el SNC

Indicado en EMRR en pacientes no respondedores a un curso completo y adecuado de IFN-β  y como primera opción en EMRR grave de evolución rápida.

Efecto secundario: reacción sistémica durante la infusión.

Riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, por lo cual se estadifica el riesgo

INMUNOSUPRESORES ORALES

Fingolimod

antagonista de los receptores de la esfingosina 1 fosfato

Con efecto antiinflamatorio y neuroprotector, impide que el linfocito salgan de los ganglios linfáticos, atraviesen la barrera hematoencefálica

Indicado en EMRR

Efectos secudoarios:  bradiarritmia, prolongación del intervalo QT, bloqueo auriculoventricular e hipertensión arterial, elevación de transaminasas

Teriflunomida

Inhibir la proliferación de los linfocitos B y T y por lo mismo de la síntesis de pirimidinas

 Indicado en síndrome desmielinizante aislado (SDA) y en la EMRR

Efectos secundarios: diarrea, náuseas, debilitamiento capilar y elevación de las transaminasas. 

Dimetil fumarato

Con efecto antiinflamatorio y neuroprotector, previene el daño celular y la pérdida de tejido.

Indicado en EMRR

Encabezado

Bloqueador de los canales de K+  de las neuronas, lo que mejora la conducción de las señales nerviosas

En pacientes con alteración de la marcha, fática y espasticidad

Efectos adversos: puede producir convulsiones

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Rituximab

Es un anticuerpo dirigido contra el antígeno de superficie CD20, Anti-CD20

 Induce a linfopenia duradera y selectiva para las células B

Indicado en EMRR

Efectos adversos: reacciones infusionales y la reactivación viral tipo herpes

Alemtuzumab

Efecto citotóxico en los linfocitos T, linfocitos B, Anti-CD52

Indicado en EMRR

Efectos adversos: reacciones infusionales y la reactivación viral tipo herpes

Ocrelizumab

Anti-CD20

Indicado en EMRR y con EMPP